明新Talk | 李英富博士:二代抗耐药可逆性BTK抑制剂的开发

浏览: 时间:2021-11-17 分类:企业新闻
js金沙所有网址〖中国〗有限公司核心产品HBW-3-10及HBW-3-20作为二代可逆性BTK抑制剂,可以克服以伊布替尼为代表的一代BTK抑制剂出现的严重耐药性,且HBW-3-20还能大幅度透过血脑屏障,用于脑转移肿瘤等中枢神经方面相关疾病的治疗。

本文转载自公众号药明康德市场部(微信号:WuXiMKT)

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BTKBrutons tyrosine kinase),即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶。 BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员,是BCRB细胞表面抗原受体)信号通路的关键激酶,除T细胞和终末分化的浆细胞外,在所有造血细胞中均有表达,如B细胞和髓细胞。在B细胞中BTK主要负责细胞内外信号的传导与放大,其功能异常可能会诱发癌症或自身免疫疾病。

 

目前全球已获批5BTK抑制剂,它们分别是2013年于美国获批的Ibrutinib(强生、艾伯维),2017年于美国获批的Acalabrutinib(阿斯利康)、2019年于美国获批的Zanubrutinib(百济神州)、2020年于日本获批的Tirabrutinib(小野)以及2020年末于中国获批的Orelabrutinib(诺诚健华)。


目前,第一个BTK抑制剂Ibrutinib已获美国FDA批准6个不同疾病领域11个适应症,并且100多项临床研究处于开发阶段。2019年,Ibrutinib全球销售80.85亿美元,Acalabrutinib全球销售1.64亿美元,Zanubrutinib在美国的销售为72万美元。兴业证券研报预测,全球BTK抑制剂预期销售额将于2030年增至178亿美元,其中中国BTK抑制剂市场将于未来数年内大幅增长,预期销售额将于2030年增至16亿美元。

 

尽管多个BTK抑制剂获批,市场前景广阔,但是一代不可逆BTK抑制剂已经出现了严重的耐药性,抢先开发抗耐药及可透过血脑屏障的二代可逆性BTK抑制剂已成为国际药业巨头争夺的焦点。

 

一代BTK抑制剂的耐药机制

BTKB细胞受体(BCR)信号转导通路的关键调节因子,在B细胞激活、增殖、分化和存活过程中有着重要的作用,与多种B细胞肿瘤及自身免疫性疾病密切相关。

 

第一代BTK抑制剂在治疗淋巴瘤和白血病方面已经取得了重大成功,但是以 Ibrutinib为代表的第一代不可逆性BTK抑制剂已经出现了严重的耐药性,三年耐药率超过50%,五年超过80%。一代BTK药物都是选择性的和靶蛋白BTK活性位点Cys481结合形成共价键,从而抑制BTK自身磷酸化,达到抑制BTK信号通路的效果,具有高效、不可逆的特点。但也由于off-target而导致副作用过大。


研究表明BTK抑制剂药物耐药患者中有Cys481突变的占比接近80%C481S突变是第一代不可逆BTK抑制剂已知的耐药机制。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突变为丝氨酸(C481S),使得Ibrutinib的活性下降近500倍,临床数据已经证明这一突变是病人产生对Ibrutinib耐药的主要原因。除了BTK C481S突变,Ibrutinib耐药的另一个主要原因是PLCγ2突变。

 

可逆BTK抑制剂的研发

ARQ-531

ARQ-531是一种新型、口服、可逆的二代BTK抑制剂,能够抑制野生型BTKC481S突变型BTK。最初ARQ-531ArQule公司开发,2020118日,默沙东以总金额约27亿美元的价格收购ArQule,获得了包括ARQ-531在内的多款小分子药物。

 

ARQ-531不仅能像Ibrutinib那样抑制BCR-BTK信号通路,还能抑制BTK C481S突变细胞株的信号。


另外,ARQ-531CLL细胞株也呈现出剂量依赖的毒性,而体内数据也显示,在原发性CLL模型中,ARQ-531处理的小鼠总生存显著延长,效果明显优于Ibrutinib


目前ARQ-531的多项临床试验正在进行中,其中一个比较重要的临床试验是今年4月份启动的临床2期试验,评估ARQ-531在血液系统恶性肿瘤患者中的有效性和安全性。

 

LOXO-305

LOXO-305是一种研究性、高度选择性、非共价的BTK抑制剂。20191月,礼来80亿美元收购了Loxo Oncology,获得二代可逆BTK抑制剂LOXO-305

 

LOXO-305是从一代的BTK抑制剂衍生而来,如下图所示,通过结构修饰,得到了二代BTK抑制剂。在481位点突变后,Ibrutinib活性降低很多,而LOXO-305几乎没有变化。


LOXO-305OCI-Ly10细胞系的体内动物模型中的药效数据显示,在比较高的剂量下,对肿瘤的抑制效果是比较好的。尤其在481位点发生突变后,LOXO-305显示出比Ibrutinib更好的效果。


目前LOXO-305正在进行多项临床试验,包括在中国进行的临床试验,CDE最新公示,礼来公司申报的1类新药LOXO-305获得两项临床试验默示许可,适应症为:慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、其他B细胞非霍奇金淋巴瘤。LOXO-305的临床进展比较快,今年3月份,已经进入临床3期,它也是临床进展最快的第二代BTK抑制剂。

 

HBW-3-10

HBW-3-10是海博为的核心产品,作为第二代可逆性BTK抑制剂,HBW-3-10可以克服以Ibrutinib为代表的第一代BTK抑制剂出现的严重耐药性。Ibrutinib耐药的主要原因是BTK C481S突变及PLCγ2突变。BTK C481S突变能够阻止IbrutinibBTK不可逆结合。另一方面突变的PLCγ能够绕过BTKLynSyk激活。

 

HBW-3-10通过与ATP竞争来抑制BTK,也就是说,HBW-3-10不与BTKC481直接结合,因此C481S突变不会影响其活性。HBW-3-10通过直接抑制LynMEK1间接抑制Syk,抑制PLCγ2突变引起的BCR下游信号通路的激活。这说明HBW-3-10PLCγ2突变引起Ibrutinib耐药患者可能也有效,且优于LOXO-305


HBW-3-10TMD8的体内药效研究显示在相同的10mg/kg的剂量条件下,候选化合物HBW-3-7HBW-3-10对肿瘤的抑制效果明显优于临床二期药物ARQ-531及上市药物Ibrutinib;且在10mg/kg剂量下对裸鼠体重没有任何影响。

在肿瘤抑制率方面,HBW-3-103mg/kg的肿瘤抑制率与临床二期药物ARQ-53110mg/kg基本一致;且HBW-3-10在高、中、低三个剂量下有很好的剂量依赖关系。


14天连续给药毒理预实验显示,直到第15天实验结束,HBW-3-10组动物没有明显的毒性反应,体重也一直在平稳增长!

 

HBW-3-20

HBW-3-20是世界上第一个报道的可以大幅度透过血脑屏障、可逆的、抗耐药的二代BTK抑制剂,可用于脑转移肿瘤、自身免疫性疾病(如风湿性关节炎多发性硬化症)和中枢神经方面相关疾病的治疗。

HBW-3-2030mg BID剂量条件下,对DOHH2脑部肿瘤具有明显的抑制作用,且明显优于20203月上市的不可逆BTK抑制剂Triabrutinib

 

根据相关法规,HBW-3-20将按孤儿药开发走快速通道,将会更快应用于临床。

 

小结

BTK抑制剂是一种很有前途的治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型药物。虽然多个BTK抑制剂已经获得FDA的批准,但解决耐药性问题,开发更多具有不同机制的新型药物,或将BTK抑制剂与其他化疗、抗体、靶向药物或免疫治疗协同结合,这将可能为B细胞淋巴瘤的治疗开辟新道路。